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2 T-型钙通道阻滞剂 平滑肌细胞膜上的钙通道存在L-型与T-型两种亚型。过去临床使用的钙拮抗剂均是阻滞L-型通道。由于以前缺乏特异性的T-型钙通道阻滞剂作为研究工具,目前对T-型钙通道的生理功能尚不完全明了。T-型钙通道存在于心脏起搏细胞,与心脏及血管的生长与重塑密切相关。在胚胎期,T-型钙通道有显著表达。而在成年,除了肥厚的心肌和血管壁外鲜见表达。选择性T-通道阻滞剂米贝地尔(mibefradil),对T通道的作用是对L通道作用的30~100倍[9]。与L型钙阻滞剂相比,T通道阻滞剂具有高度血管选择性,扩张冠脉而缓解心绞痛; 无负性肌力作用; 无反射性心动过速,并能减慢心率;副作用小[10]。尤其适用于高血压合并冠心病和心衰患者。由于米贝地尔能抑制蛋白激酶C(PKC),阻断了细胞的增殖信号,因而能强烈抑制血管重塑及平滑肌细胞增殖; 同时,它能阻断去甲肾上腺素及内皮素对血管的收缩作用,甚至对PKC激动剂所致已收缩的血管起舒张作用。一项米贝地尔与ACEI的对照研究表明,米贝地尔在逆转左心室肥厚的保护肾功能方面略逊于依那普利[11]。米贝地尔的出现,不仅为高血压的治疗提供了一种新的武器,而且必将对T-型钙通道的生理功能的研究起着重大的推动作用。
3 咪唑啉受体兴奋剂 在高血压病的中枢调节中,压力感受器发放的冲动投射到延髓腹外侧核,孤束核,通过调节交感神经的传出冲动而调节血压。过去认为该中枢只存在α2-受体。传统的中枢降压药可乐定是通过刺激α2-受体,导致交感神经传出活动下降而降压。α2受体除与降压有关外, 尚致嗜睡,口干等副作用。现在研究表明,α2-受体主要存在于孤束核与蓝斑核,而腹外侧核主要是11-咪唑啉受体[6],只参与降压,不引起嗜睡。近端肾小管也存在I1-咪唑啉受体,受刺激后引起利钠作用。I1-咪唑啉受体兴奋剂为第二代中枢降压药。国外已开始使用莫索尼定(moxonidine)和利美尼定(rilmenidine),降压效果与可乐定相似,但副作用明显减轻。研究表明该类药物能有效抑制左心室肥厚,逆转血管重塑,抗心率失常,防止肾硬化,对血脂无不良影响,停药后无反跳现象[7]。最近Paul等[8]报道了莫索尼定能改善肥胖型SHR的糖耐量和促进胰岛素的分泌。 |